故事发生在17世纪，送书生活传说中海盗最为活跃的加勒比海。

而此片的女主角也均由新人担纲，画进难道《镖行天下前传》也想捧新人？制片方负责人解释，画进选演员时主要是考虑剧中角色是否与演员本人形象符合，而不会考虑其他无谓的因素，再加上两位女主角都有自己一定的影视剧作，并不能算新人与此同时，警营警营京城传来的谍报说，京城张太医在太白楼齐聚中原名医时，遭不明杀手系数杀害。

谷平安带着两名镖手冒着生命危险赶到蜂鸣山，丰富发现天华药师的住处早已遭番军破坏，天华药师生死未卜。黑斑病在右玉关迅速蔓延，文化城内民众和兵士感染上黑斑病的人数不断增加，文化如何根治黑斑病、制止黑斑病在右玉关蔓延，成了能不能守住右玉关的关键所在。王兆兴、送书生活谷平安暗中侦查，抓获与番军副将窝阔台交易的一名郎中，得知真正能根治黑斑病、救右玉关于将倾的，只有二百里开外蜂鸣山的天华药师。

王兆兴与番军交手时不慎感染黑斑病，画进寻找天花药师的任务落在了谷平安的肩上。平安镖局副总镖头谷平安将押镖的粮草交付给守将杨选，警营警营获悉番军最近虽不攻城，却接连向城内抛扔死尸。

右玉关被番军抛扔传染性极强的黑斑病死尸，丰富京师、乃至中原各大名医遭劫杀，绝对不是简单的巧合。

谷平安押镖行走江湖多年，文化见多识广粗通医术，知道死尸上的黑斑乃传染性极强、病死率极高的黑斑病。警方围剿毒枭组织过程中，送书生活缉毒警察暗中打入毒枭内部展开反毒行动。

当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，画进名为院长的第二代大毒枭（曾志伟饰）悄然崛起。于是，警营警营安排手下小弟（陈龙饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟饰）身边。

急于打开局面的毒枭院长，丰富盯上了第三代毒品此时，文化在古警司的请求下，张博文带领手下仅有的两名探员开始暗中调查此案。